Jak Polacy pomogli stworzyć lek na COVID i inne koronawirusy?

0:00:00 Wstęp Posłuchaj

Ola: Dlaczego wirusy tak opornie poddają się lekom?

Piotr: Jaki słaby punkt koronawirusów odkryli polscy naukowcy i jak to pomogło w opracowaniu leku na COVID?

Ola: Co mają wspólnego leki na HIV z doustną terapią COVID-19? Cześć, tu Ola Stanisławska.

Piotr: I Piotrek Stanisławski, podcast Crazy Nauka.

Ola: A dziś opowiemy o tym, jak trudno było opracować naprawdę skuteczny sposób leczenia COVID-19, tej choroby, która niestety wciąż jest z nami i znowu mocniej daje o sobie znać.

Piotr: Bo leczenie tych wszystkich infekcji wirusowych, do których oczywiście COVID też należy, nie jest wcale taką prostą sprawą.

Ola: Leczenie, a nie aplikowanie szczepień, prawda?

Piotr: Tak, to są dwa różne działania, oba bardzo ważne, każde potrzebne w innej sytuacji. Problem polega na tym, że wirusy bardzo zręcznie unikają tych substancji, którymi chcemy je dezaktywować czy niszczyć. Żeby uniknąć, mutują, ukrywają się przed zagrożeniem, więc prawdziwą sztuką jest znalezienie ich słabego punktu. I to właśnie się udało osiągnąć polskim naukowcom.

Ola: A o tym, jak tego dokonali i jak to odkrycie pomogło w opracowaniu naprawdę skutecznych terapii doustnych, opowie w naszym podcaście profesor Marcin Drąg, szef grupy naukowej, która ma na koncie właśnie ten sukces. I co ciekawe, efektywnym uzupełnieniem takiego leczenia okazało się wykorzystanie leków, które od lat już są stosowane w terapii HIV.

Piotr: W tym odcinku podcastu słyszycie też, oprócz oczywiście naszych głosów, komentarze dwóch uznanych specjalistek, czyli profesor Agnieszki Szuster-Ciesielskiej i profesor Joanny Zajkowskiej.

Ola: A właśnie, i dzisiejszy odcinek ma też sponsora, jest nim Instytut Praw Pacjenta i Edukacji Zdrowotnej. A pełną bibliografię do tego odcinka oraz linki do wymienionych w nim badań czy danych znajdziecie w opisie. Zatem zaczynamy.

0:02:16 Historia badań nad koronawirusami: od SARS do pandemii COVID Posłuchaj

Piotr: Ta opowieść dawno, dawno temu, no nie całkiem tak dawno, ale zaczyna się w latach 2002-2004, kiedy miała miejsce epidemia pierwszego SARS. Myślę, że mało kto o tym pamięta, bo to Polskę tak ominęło bokiem. Były oczywiście liczne wiadomości w gazetach, ale tak w ramach raczej ciekawostki.

Ola: Takiej egzotycznej ciekawostki, bo to Azja Południowo-Wschodnia, w ogóle Azja cierpiała z powodu SARS-u pierwszego.

Piotr: Dokładnie, i nazwa nieprzypadkowo znajoma. To była choroba wywołana przez koronawirusa, zespół ostrej niewydolności oddechowej, i objęła ponad 30 krajów. Zachorowało wówczas ponad 8 tysięcy osób, z których zmarło 774.

Czyli wysoki odsetek. Spójrzmy na to, ile zachorowało, ile zmarło. Duży odsetek.

Po tej epidemii naukowcy zaczęli na poważnie interesować się koronawirusami jako bezpośrednim zagrożeniem dla ludzkiego życia i zdrowia. I wśród badaczy, którzy poszukiwali sposobu zwalczania tego wirusa (SARS-CoV-1, czyli Severe Acute Respiratory Syndrome), znalazł się zespół profesora Marcina Drąga z Wydziału Chemicznego Politechniki Wrocławskiej.

Prof. Marcin Drąg: Koronawirusami zacząłem się zajmować już w 2005 roku, zaczynając właśnie od SARS-1. Później rozmawialiśmy trochę jeszcze na temat MERS. Natomiast w rzeczywistości realny projekt rozpoczął się, kiedy nawiązałem współpracę z profesorem Rolfem Hilgenfeldem.

To jest niemiecki biolog strukturalny i krystalograf. Odwiedzał mnie we Wrocławiu i w czasie jednej z takich wizyt powiedział, że koronawirusy są problemem, były problemem i będą problemem, a z tego względu, że jeździ dosyć często do Chin, wie, że te koronawirusy na pewno gdzieś w którymś momencie, można powiedzieć, eksplodują. I namówił mnie do pracy nad tą proteazą, właśnie Mpro.

Było to, myślę, w 2017 roku, jeżeli miałbym powiedzieć. Odwiedził mnie wtedy i powiedział, że nie mamy żadnego leku, nie mamy żadnych testów diagnostycznych. Jak cokolwiek wybuchnie, jakakolwiek epidemia, nie mówiąc już o pandemii, jesteśmy całkowicie bezbronni.

Ola: Profesor Rolf Hilgenfeld, biochemik z Uniwersytetu w Lubece, namówił wówczas profesora Drąga, żeby prowadził badania pod kątem stworzenia zupełnie nowego leku. Lek ten miałby działać na koronawirusy, które wywołały groźne epidemie. Chodzi tu o wspomniany już SARS-1 i o jeszcze jednego koronawirusa, MERS, czyli Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus, który powoduje ciężkie zakażenia dróg oddechowych u ludzi i jest również bardzo wysoko śmiertelny.

Naukowcy nie wątpili wówczas, że mimo iż tamte epidemie się skończyły, koronawirusy jeszcze dadzą o sobie znać. Nie zastanawiali się, czy pojawi się nowa epidemia lub pandemia wywołana przez koronawirusa, a raczej zadawali sobie pytanie, kiedy to nastąpi.

Piotr: Problem w tym, że opracowanie naprawdę skutecznego leku przeciwwirusowego to bardzo trudne zadanie, dlatego że wirusy to prawdziwi mistrzowie uników. Bakterie takie sprytne nie są. Oczywiście istnieją antybiotykooporne szczepy i jest ich coraz więcej, są niebezpieczne, ale poza nimi stosunkowo łatwo te bakterie, że tak powiem, wykończyć dzięki antybiotykom.

Dlaczego tak się dzieje? O to zapytaliśmy profesor Agnieszkę Szuster-Ciesielską z Katedry Wirusologii i Immunologii na Uniwersytecie Marii Curie-Skłodowskiej w Lublinie.

Prof. Agnieszka Szuster-Ciesielska: Wirusy i bakterie to zupełnie dwa różne typy mikroorganizmów, drobnoustrojów, które zachowują się zupełnie inaczej. Chociaż jedne i drugie są patogenne, żerują na ludzkim organizmie, na ludzkich komórkach, o wiele łatwiej jest walczyć z zakażeniami bakteryjnymi, dlatego że leki, antybiotyki, które mamy dostępne, działają na całe grupy bakterii.

Są to na przykład antybiotyki betalaktamowe, czy makrolidy, czy metronidazol, aminoglikozydy, które działają na wiele grup bakterii, hamując na przykład syntezę ich ściany komórkowej.

Najlepszym dowodem na to jest, że stosowane antybiotyki działają właściwie na większość bakterii w naszym organizmie, nie tylko na te patogenne, ale także na te nasze bakterie przyjazne, które stanowią florę bakteryjną. Dlatego łącznie z antybiotykami polecane są preparaty, które wzbogacają z powrotem nasz organizm w te pożyteczne bakterie. Antybiotyki są więc, w porównaniu do leków przeciwwirusowych, bardziej uniwersalnymi lekami, działającymi na całe grupy drobnoustrojów.

Z kolei wirusy są bardzo oszczędnie zbudowane i najczęściej korzystają z maszynerii komórkowej, aby się powielać, aby replikować, i starają się unikać, często bardzo skutecznie, odpowiedzi immunologicznej. Dlatego naukowcy poszukują takiej pięty achillesowej każdego z rodzajów wirusów. Trafienie w ten słaby punkt wirusa może zaowocować wytworzeniem skutecznego leku przeciwwirusowego.

Bardzo często takimi miejscami ataku, jeśli chodzi o wirusy, są ich enzymy, które przenoszą, tak jak na przykład wirus HIV (odwrotna transkryptaza, proteaza i integraza), albo enzymy komórkowe, które pozwalają wirusowi na replikację, tak jak w przypadku herpeswirusów. Do tego niektóre wirusy opracowały bardzo skuteczne techniki ukrywania się przed układem odpornościowym, na przykład integrując swój materiał genetyczny z genomem komórki, tak jak ma to miejsce w przypadku herpeswirusów, wirusa HIV czy wirusa hepatitis B, czyli powodującego wirusowe zapalenie wątroby typu B.

W takiej postaci, czyli mówimy tu o prowirusie, ten materiał genetyczny nie jest w żaden sposób widziany przez układ odpornościowy, a wirus w dowolnym momencie może wznowić swoją produkcję i w ten sposób powielać się w organizmie. Dlatego, w odróżnieniu od bakterii, nie ma uniwersalnych leków przeciwwirusowych. Chociaż jednym z takich, swego czasu, była [? niepewne: uparzona] rybawiryna.

Jest to związek, który hamuje powielanie RNA wirusowego, ale okazało się, że nie w stosunku do wszystkich wirusów, które ten kwas posiadają, lek był skuteczny. Bo na przykład próbowano stosować rybawirynę w przypadku pierwszego SARS w roku 2003 i okazało się, że jest to lek nieskuteczny.

Dlatego prace trwają na poszukiwaniu takich leków, które będą celowały w konkretny mechanizm, konkretne białko, które jest wirusowi niezbędne.

Ola: Ale wróćmy do historii profesora Marcina Drąga, który poszukiwał pięty achillesowej koronawirusa SARS.

Piotr: Wirusy z piętami.

Ola: No tak, czemu nie? Strzałem w dziesiątkę okazało się wycelowanie badań w enzym o nazwie proteaza. To jeden z kluczowych enzymów, bo na nim opiera się namnażanie tego koronawirusa.

Na tym enzymie skupiły się więc wysiłki badaczy pod kierunkiem profesora Drąga, którzy działali we współpracy ze wspomnianymi już niemieckimi naukowcami z Lubeki.

0:10:23 Proteaza Mpro – pięta achillesowa koronawirusa Posłuchaj

Piotr: Badania pokazały, ku wielkiej radości naukowców, że enzym ten jest identyczny zarówno u SARS-CoV-1, jak i u dobrze nam znanego SARS-CoV-2. W dodatku w centrum aktywnym enzymu nie zachodzą żadne mutacje. I to bardzo ważne, bo można było ukierunkować opracowanie leków właśnie na to stałe centrum aktywne, które nie ulega zmianie przy kolejnych mutacjach wirusa.

Właśnie w tym centrum aktywnym zachodzą procesy, dzięki którym wirus może działać i się replikować. Pomysł był taki, żeby po prostu zablokować działanie tego aktywnego centrum i dzięki temu rozbroić wirusa, uniemożliwiając mu namnażanie się.

Ola: Naukowcy wzięli na cel związek chemiczny, enzym o nazwie proteaza SARS-CoV-2 Mpro. To enzym kluczowy do zatrzymania replikacji tego znanego nam koronawirusa, który wywołuje COVID-19. Profesor Marcin Drąg.

Prof. Marcin Drąg: Tak, jest to jedna z dwóch proteaz tego wirusa, a ta, o której teraz mówimy, to Mpro. Mpro to skrót od main protease, czyli główna proteaza, jak sama nazwa z angielskiego mówi. Jest ona odpowiedzialna za procesowanie białka wirusa.

Jak to wytłumaczyć? Jeżeli wirus dostanie się do środka komórki, wypuszcza swoje RNA i to RNA jest używane do produkcji wielkiego białka, tak zwanej poliproteiny. Ta poliproteina, żeby wirus mógł dalej tworzyć kolejne kopie, musi zostać pocięta.

I jest cięta właśnie przez tę główną proteazę. Możemy sobie teraz wyobrazić sytuację, w której blokujemy działanie tej proteazy. Jeżeli ją zablokujemy, zatrzymamy cykl replikacji wirusa, i na tym właśnie polega zarówno tworzenie leku, jak i użycie tej proteazy jako celu medycznego.

Dla badaczy ważne było również to, żeby opracowany lek był przyjmowany doustnie. Chodzi o to, żeby można go było dostarczać zakażonym pod drzwi, do ich domów, a nie gromadzić tych ludzi w szpitalach, które wskutek tego stają się rozsadnikami choroby. Tylko że leki podawane doustnie muszą spełnić bardzo specyficzne wymagania.

Przede wszystkim więc naukowcy poszukiwali związków zbudowanych z małych cząsteczek chemicznych. Dlaczego akurat takich? Bo są stabilne w kontakcie z kwasem żołądkowym i enzymami układu pokarmowego, dzięki czemu dobrze się wchłaniają.

Piotr: Bo w szpitalach łatwiej jest podawać substancje, które nie muszą być tak stabilne, czy to w zastrzykach, czy w kroplówkach. W roztworach wiele z tych bardziej rozbudowanych, dłuższych łańcuchowo substancji lepiej się trzyma.

Leki podawane w ten sposób nie muszą wędrować przez żołądek, docierają bezpośrednio do krwi, stąd ta różnica. Naukowcom polskim i niemieckim udało się znaleźć nie tylko słaby punkt koronawirusa, ale też wytypować cząsteczki, które byłyby skuteczne w zwalczaniu jego aktywnego centrum. W 2019 roku badacze mieli już gotową bibliotekę danych na temat enzymu proteazy SARS, która pozwalała na dopasowanie odpowiedniego klucza łączącego się z tym białkiem-enzymem.

Dlatego kiedy nastała pandemia COVID-19, mogli tę wiedzę i te dane przenieść na SARS-CoV-2. Dzięki temu inne ośrodki badawcze mogły niemal natychmiast rozpocząć pracę nad opracowaniem leku czy testów diagnostycznych na COVID. Ale co właściwie jest tą biblioteką? Profesor Drąg.

0:14:41 Biblioteki peptydowe i przełomowa publikacja z 2020 roku Posłuchaj

Prof. Marcin Drąg: Jeżeli enzym potraktujemy jako zamek, musimy znaleźć klucz. Tym kluczem jest sekwencja peptydowa, czyli aminokwasów, krótka, licząca 3-4 aminokwasy, optymalnie rozpoznawana przez ten enzym, czyli taki idealny klucz. My mamy takie biblioteki, można powiedzieć, które mają w swoich kombinacjach setki milionów kluczy.

W rzeczywistości, gdybyśmy chcieli fizycznie otrzymać taką kombinację, musielibyśmy otrzymać setki milionów związków, a następnie przetestować je pojedynczo, co jest niemożliwe. My natomiast opracowaliśmy technologię, która umożliwia zrobienie tego, mając taką bibliotekę, w ciągu 3-4 godzin.

To jest ultraszybkie i dostajemy najlepsze możliwe wyniki. Dostajemy tę optymalną sekwencję, można powiedzieć, ten idealny klucz. Do tej pory, zanim myśmy nie stworzyli tych bibliotek, stosowano całe podejście polegające na tym, że był enzym, starano się zrobić jego strukturę trójwymiarową, następnie przy pomocy programów in silico, jak to mówimy, dopasowywano optymalne cząsteczki, syntezowano je, testowano, robiono całą proteomikę, biochemię. To zajmowało miesiące.

Przy naszym podejściu wystarczy kilka godzin. Nie trzeba nic. My dostajemy enzym, o którym w probówce kompletnie nie potrzebuję żadnej wiedzy, nawet lepiej, że nic o nim nie wiem, oprócz może czasami jakichś parametrów biochemicznych, w jakiej temperaturze, w jakim pH pracuje najlepiej. Ale generalnie nic nie muszę o nim wiedzieć, a dostajemy całkowitą, unikalną informację, najlepszą możliwą, zbiór tego, co dziesiątkom osób zajęłoby wiele miesięcy. My jesteśmy w stanie zrobić to w ciągu kilku godzin.

Ola: Naukowcy kierowani przez profesora Drąga, wraz z badaczami niemieckimi, opublikowali wyniki tych przełomowych badań nad proteazą SARS-CoV-2, czyli tą piętą achillesową, już w marcu 2020 roku, na samym początku pandemii. Był to preprint tych badań, czyli praca jeszcze niezrecenzowana, taki wstępny…

Piotr: …tekst, który zostaje wysłany do czasopisma, zanim jeszcze zostanie zrecenzowany. To oczywiście nie jest jeszcze pewna informacja, ale pozwala już rozpocząć prace, zorientować się w temacie, dlatego w ogóle publikuje się takie preprinty.

Ola: Wszystkim zależało na czasie, więc ten preprint został udostępniony nie dość, że szybko, to jeszcze bezpłatnie, dla wszystkich zainteresowanych, bez żadnych ograniczeń. Co było w tym preprincie? Mówił o tym, że potencjalny lek na COVID-19 powinien oddziaływać na centrum aktywne proteazy SARS-CoV-2, kluczowe dla działania wirusa.

Potencjalny lek powinien być też zbudowany z małych cząsteczek. Wiemy już dlaczego, bo takie cząsteczki bardziej efektywnie wchłaniają się w układzie pokarmowym. Badacze wskazali też, że do stworzenia leku należy użyć nienaturalnych aminokwasów, czyli stworzonych w laboratorium, które najlepiej zablokują działanie wirusa i sprawdzą się jako składnik leku.

Wszystkie trzy nienaturalne aminokwasy, które wskazał zespół profesora Drąga, znalazły się potem w nowym leku na COVID.

0:18:06 Nienaturalne aminokwasy i działanie nowego leku Posłuchaj

Piotr: Teraz kilka słów o tych nienaturalnych aminokwasach. Brzmi to dziwnie, jeśli nie groźnie, ta "nienaturalność". Ale ta nienaturalność nie jest niczym ani niebezpiecznym, ani zaskakującym, ani nietypowym.

To po prostu kwestia nazwy. Białka, które występują w naszym organizmie, z których jesteśmy zbudowani, składają się właśnie z tych cegiełek, czyli aminokwasów. Uczą tego w szkole, ale pewnie nie wszyscy pamiętają.

Te aminokwasy są kodowane w naszym DNA. Jest ich około 20, mówię "około", bo to zależy od dokładnej klasyfikacji. Dla prostoty można zapamiętać, że jest ich 20. I te 20 aminokwasów nazywa się naturalnymi. Używa ich nasz organizm, ale to nie jest pełna pula substancji nazywanych aminokwasami.

Bo ogólnie mówiąc, aminokwasy to po prostu związki organiczne, które składają się z zasadowej grupy aminowej oraz grupy kwasowej. A te pozostałe aminokwasy, które nie pojawiają się w tym zestawie używanym do budowy białek, nazywane są niebiałkowymi albo syntetycznymi, bo produkuje się je w laboratorium.

Jeszcze raz podkreślam, to nie jest nic niezwykłego. Po prostu można je poskładać, tak jak wiele innych substancji chemicznych. Nie jest to ani złe, ani niewłaściwe, ani niebezpieczne. Co więcej, jak pokazuje ten przykład, takie aminokwasy odpowiednio użyte mogą nawet ratować życie.

Ola: A to, co jest bardzo ważne, to fakt, że badacze wskazali też, że jeśli powstanie lek przeciwcovidowy według tego przepisu, czyli oparty na niebiałkowych, syntetycznych aminokwasach, będzie też oddziaływał na inne koronawirusy o podobnych parametrach. Potwierdzili w badaniach, że skoro centrum aktywne proteazy nie mutuje, lek będzie też działał na potencjalne nowe warianty wirusa SARS-CoV-2. To była prawdziwa rewolucja.

Dla porównania, szczepionki na COVID nie działają na wszystkie warianty koronawirusa. Trzeba je stale modyfikować.

Piotr: I rzeczywiście, lek, który został później opracowany, jest ulepiony na wzór tego, co wskazali i opisali polscy i niemieccy badacze. Twórcy tej doustnej terapii przeciw COVID-19 odnoszą się w opisie leku właśnie do publikacji polskich i niemieckich naukowców, która ukazała się w prestiżowym piśmie "Nature Chemical Biology" w październiku 2020 roku. Profesor Drąg zresztą wielokrotnie dostawał sygnały, że twórcy leku wzięli pod uwagę wyniki badań prowadzonych przez niego i na nich się wzorowali. Mówi profesor Drąg.

0:21:02 Dlaczego leczenie wirusów jest trudne – lekcje z HIV i innych wirusów Posłuchaj

Prof. Marcin Drąg: Tak, chodzi o to, że ten lek możemy wziąć w postaci tabletki. Przejdzie przez cały układ pokarmowy, jest stabilny i jest w stanie dotrzeć do komórki docelowej zarażonej koronawirusem, przejść przez błonę, wejść do środka, zahamować działanie tego enzymu i całkowicie go wyłączyć z działania, a przy tym nie działa na inne ludzkie enzymy, czyli nie mamy efektu ubocznego, jak w przypadku chemioterapii. Myślę, że to my otworzyliśmy właśnie teraz taką całą nową ścieżkę, bo wiele grup badawczych chce nam przysyłać swoje proteazy wirusowe i wszyscy szukają tych optymalnych struktur. My naprawdę intensywnie teraz pracujemy, ale myślę, że to otworzyło cały nowy kierunek badawczy z tymi nienaturalnymi aminokwasami. Zatwierdzenie leku z nienaturalnych aminokwasów przez FDA i przez europejskie agencje spowodowało, że takie leki będą teraz łatwiej przechodzić przez proces rejestracji, a wielką zaletą jest to, że nie stosuje się ich długo, bo teraz nie mówimy już tylko o lekach przeciwwirusowych, pracujemy też na bakteriach, pracujemy na pasożytach.

Dzisiaj dostałem dwie proteazy ze Stanów Zjednoczonych, które dotyczą określonych pasożytów, nie mogę powiedzieć jakich, ale bardzo ważnych, można powiedzieć, dla życia człowieka, żeby zeskanować je i zrobić struktury wiodące dla potencjalnych leków. Myślę, że możemy tu mówić o nowych klasach antybiotyków, bo te leki można podawać w dużych dawkach przez krótki czas, tak jak w przypadku tego, o którym mówimy, a to zwykle terapia pięciodniowa. Tutaj tych efektów ubocznych nie ma, jak w przypadku chemioterapii, gdzie długo się coś podaje. Te leki są szybko usuwane z organizmu, więc to jest, można powiedzieć, terapia błyskawiczna, jak w przypadku antybiotyku czy leku przeciwwirusowego. Kilka dni, natychmiast hamujemy replikację czy rozwój bakterii, i koniec.

Ola: Badania prowadzone przez profesora Drąga i jego zespół wskazały jeden ze sposobów walki z COVID-19. Konieczne jednak stało się dołożenie jeszcze innych leków, które uzupełniają to leczenie. Bo jak wspomnieliśmy na początku, wirusy są podstępne i, jak już wiecie, czasem wymykają się z zarzucanych na nie sieci. Profesor Szuster-Ciesielska.

Prof. Agnieszka Szuster-Ciesielska: Niestety takich przykładów skutecznego leczenia chorób wirusowych nie mamy wiele, dlatego że, jak [? niepewne: powiedziałem/powiedziałam], wirusy bardzo skutecznie potrafią unikać odpowiedzi odpornościowej, ukrywać się w komórkach, gdzie leki nie docierają.

Niemniej jednak podejmuje się stosowanie tych leków, jak w przypadku wirusów herpes czy wirusów brodawczaka, aby ustanowić pewną kontrolę nad replikacją wirusa albo na przykład spowolnić jego reaktywację czy wygojenie stanów już klinicznych. Jest bardzo niewiele wirusów, przeciwko którym udało się opracować leki. Chciałabym bardzo wyraźnie zaznaczyć, że przez leki rozumiemy tu dwie grupy substancji. Jedna to związki chemiczne, a druga to tak zwana immunoterapia, gdzie stosujemy konkretne, wycelowane przeciwciała przeciwko danemu wirusowi. W sumie efekt jest ten sam, bo wirus zostaje zdegradowany lub zneutralizowany, czy to przez działanie związku chemicznego, który blokuje jego replikację, czy przez działanie przeciwciał, które inicjują dalsze procesy niszczenia tego kompleksu przez komórki odpornościowe. Efekt leczniczy uzyskujemy w jednym i w drugim przypadku, cel jest spełniony.

Wspomniałam już tutaj o leczeniu wirusa HCV. To też jest ogromne osiągnięcie. Można leczyć grypę. Tutaj z obowiązku historycznego muszę wspomnieć o leku, który już nie jest stosowany i nie jest zalecany, mianowicie o amantadynie, przeciwko której szczepy wirusa grypy B wytworzyły oporność, i od wielu lat ten lek nie jest stosowany. Ale w stosunku do wirusa grypy mamy inhibitory neuraminidazy. Neuraminidaza, wraz z hemaglutininą, to antygeny powierzchniowe, receptory powierzchniowe wirusa grypy, a neuraminidaza ma do tego aktywność enzymatyczną, więc znów widzimy tu cel działania leków przeciwwirusowych. Mamy tu leki, których nazw nie będę wymieniała, które hamują aktywność tej neuraminidazy. Są też leki, i właściwie mogłabym tylko podać, że są takie przykłady leków, które rzeczywiście potrafią wyeradykować, czyli usunąć wirusa, albo wspomóc organizm w jego usuwaniu.

Natomiast jest cała grupa leków, których rolą jest kontrola wirusa w organizmie. Tak działają leki antyretrowirusowe, tak działają leki przeciwherpesowe, przeciwko opryszczce, na przykład wargowej, czy leki, ale już w bardzo ograniczonej grupie, przeciwko brodawkom.

Więc tutaj niestety nauka nie może się za bardzo pochwalić osiągnięciami, dlatego każde nowe odkrycie jest tak celebrowane, że wreszcie udało się pokonać kolejny krok na tej trudnej drodze zwalczania zakażeń wirusowych.

Ola: Jednym z trudniejszych do leczenia wirusów jest HIV, który słynie z tego, że przez bardzo długi czas wymykał się próbom leczenia. W końcu jednak udało się opracować przeciwko niemu skuteczne leki, które, i tu uwaga, okazały się również pomocne przy terapii doustnej COVID-19. O tym, dlaczego tak się stało, opowiada profesor Szuster-Ciesielska.

Prof. Agnieszka Szuster-Ciesielska: Prace trwają na poszukiwaniu takich leków, które będą celowały w konkretny mechanizm, konkretne białko, które jest wirusowi niezbędne. Pytanie jest takie: jeśli nawet takie białko się znajdzie, to czy podlega ono mutacjom, zmianom w takim kierunku, że lek przestanie działać? I tak też się zdarza, bo nie wszystkie te białka-enzymy wirusowe są na tyle konserwatywne, czyli stałe w swojej budowie, mogą podlegać nieznacznym zmianom, ale te zmiany już skutkują brakiem specyficzności danego leku. Tak jest przy wirusie HIV, gdzie stosuje się tak zwany koktajl leków antyretrowirusowych, ponieważ wykazano, że stosowanie jednego leku powoduje wytworzenie dość szybkiej oporności wirusa HIV na ten lek, bo wymaga to na przykład tylko jednej mutacji w enzymie takim jak odwrotna transkryptaza czy proteaza. Natomiast podawanie dwóch, a najlepiej trzech leków jednocześnie powoduje, że prawdopodobieństwo mutacji konkretnego białka wirusa, tak aby było ono oporne na aż trzy leki, jest niezmiernie niskie. Dlatego teraz stosuje się w terapii przeciwretrowirusowej właśnie koktajlowe zbiory takich leków.

Tutaj akurat tych leków jest sporo. Wiele leków opracowywano przeciwko wirusowi HIV. Skoncentrowały się one głównie na inhibicji, czyli zahamowaniu aktywności dwóch głównych enzymów, bo trzeci, integraza, jest jeszcze w dalszym ciągu na etapie badań.

Informacje te przyniosły bardzo ważne spostrzeżenie, że związkami chemicznymi, najlepiej z grupy związków niskocząsteczkowych, można hamować aktywność tych enzymów, ponieważ wirusy są uzależnione od aktywności swoich, albo komórkowych, enzymów, często niosą one ze sobą informacje o ich syntezie w komórce.

Dlatego prace, które trwały nad tworzeniem leków przeciwko wirusowi HIV, zostały wykorzystane nie tylko w stosunku do SARS-CoV-2, ale także innych wirusów.

Ola: Najistotniejsza była tu świadomość naukowców, że muszą znaleźć piętę achillesową każdego wirusa, żeby stworzyć skuteczny lek.

0:30:48 COVID dziś: long COVID, nowy wzrost zachorowań i wariant Omikron Posłuchaj

Piotr: Jeżeli zastanawiacie się, dlaczego naukowcy wciąż tak intensywnie zajmują się lekami przeciw COVID-19, chorobie, która, jak nam się często wydaje, już pozostała za nami, to sytuacja jest bardziej skomplikowana. Rzeczywiście, 5 maja 2023 roku Światowa Organizacja Zdrowia, czyli WHO, ogłosiła, że COVID nie stanowi już globalnego zagrożenia dla zdrowia. Wykresy zachorowań i zgonów zniknęły z pierwszych stron gazet, ale mimo że to są takie formalne decyzje i tak naprawdę trochę chcemy zapomnieć o COVID-zie, o pandemii i o lockdownach, ta choroba na długo pozostanie z nami, myślę, że nawet na bardzo długo. Warto pamiętać, że do dziś na COVID zachorowało ponad 770 milionów ludzi, z czego niemal 7 milionów zmarło. W Polsce liczba zakażeń przekroczyła 6,3 miliona, na które przypadło 119 tysięcy ofiar śmiertelnych. Trzeba też pamiętać o tym, że COVID to również problem powikłań.

O tym się wciąż dosyć mało mówi, ale ten long COVID to sprawa, o której niestety będziemy jeszcze dość długo pamiętali.

Ola: Nagrywamy ten odcinek w drugiej połowie września 2023 roku i znów zaczynają pojawiać się doniesienia o skoku liczby zachorowań na COVID. Z danych tygodniowych Ministerstwa Zdrowia wynika, że obecnie, względem początku sierpnia, tych infekcji COVID-19 jest trzykrotnie więcej. A pamiętajmy, że to są jakieś dane cząstkowe, bo wielu zachorowań się nie zgłasza.

Piotr: W Polsce prawie w tej chwili nie ma.

Ola: Nie ma monitorowania takiego.

Piotr: Tak, jest na przykład bardzo ciekawy wątek. Monitoruje się obecność RNA wirusa w ściekach, dlatego że ludzie chorzy wydalają tę RNA z organizmu i śledząc wzrost ilości takiego materiału genetycznego wirusa w ściekach, można w jakimś stopniu określić, że jest również wzrost liczby zachorowań, mimo że nie testuje się bezpośrednio ludzi.

Ola: Otóż to. Ta choroba wciąż tu jest, wciąż stanowi dla nas zagrożenie, wciąż dominuje wariant Omikron, który na przykład w porównaniu z wariantem Delta okazał się dużo mniejszym zagrożeniem dla zdrowia. Ale czy rzeczywiście jest aż tak nieszkodliwy? Zapytaliśmy o to profesor Joannę Zajkowską z Kliniki Chorób Zakaźnych i Neuroinfekcji Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku, wojewódzką konsultantkę do spraw epidemiologii.

Prof. Joanna Zajkowska: Na pewno nie tak groźny, jak były warianty wcześniejsze, wariant Delta, natomiast jest spora grupa osób, które są szczególnie wrażliwe na takie zakażenia, immunologicznie w danym momencie mniej sprawne, i te osoby mogą chorować bardzo ciężko. To osoby z tak zwaną immunosupresją, czyli czasowo bądź na stałe osłabionym układem immunologicznym: wszyscy chorzy onkologiczni, po transplantacjach, seniorzy. Nadal ten wirus dla tej grupy osób jest groźny. Natomiast u osób zdrowych immunologicznie też mamy wahania wydolności układu immunologicznego.

Okres zmęczenia, niewyspania, ciężkiej pracy osłabia naszą zdolność radzenia sobie z infekcjami i w takich przypadkach nawet osoby zdrowe mogą ciężko zachorować. Lek jest dobrze znany, dobrze poznany i skutecznie działający już w wielu krajach od dosyć dawna. Lek, który opiera się na dwóch składnikach i uderza w taką część wirusa, która jest wspólna dla wszystkich wariantów.

W związku z tym jest to lek bardzo dobry, dlatego że wirus mutuje i pewnie będzie dalej mutował, natomiast on uderza w tę część, która nie podlega mutacji. Warunkiem jest jednak wczesne zastosowanie, czyli ten lek jest dedykowany osobom z grup ryzyka, które mogą rozwinąć ciężki przebieg choroby, i warunkiem jest podanie go w ciągu pięciu dni od pierwszych objawów, dlatego że efektem tego leku nie jest wyleczenie COVID-u, tylko zatrzymanie replikacji wirusa, żeby było go jak najmniej w organizmie. Czyli już wiemy, że jesteśmy zakażeni, mamy wczesne objawy, podanie tego leku hamuje replikację wirusa, zmniejsza liczbę jego kopii, co poprawia zdolność organizmu do poradzenia sobie z mniejszą ilością wirusa.

0:35:39 Zalecenia WHO i podsumowanie sukcesu nauki Posłuchaj

Piotr: W kwietniu 2022 roku swoje zalecenia odnośnie doustnego leczenia COVID-u opublikowała wspomniana WHO. Zaleciła je pacjentom z łagodnym i umiarkowanym przebiegiem COVID-19, którzy są obarczeni jednocześnie najwyższym ryzykiem przyjęcia do szpitala, więc głównie chodzi o osoby starsze z chorobami przewlekłymi.

Ola: Tak jak stwierdziła profesor Zajkowska.

Piotr: Dokładnie. I według danych ten sposób leczenia zmniejsza ryzyko trafienia do szpitala aż o niemal 90%, pod warunkiem że, jak wspomniała profesor Zajkowska, terapia zostanie wdrożona w ciągu pięciu dni od pojawienia się pierwszych objawów.

Ola: Mamy więc sytuację, w której ludzkość wreszcie szczęśliwie dysponuje efektywną i wygodną bronią przeciw koronawirusom. W ciągu niespełna dwóch lat udało się, z udziałem między innymi polskich naukowców, z czego jesteśmy bardzo dumni, opracować naprawdę skuteczne leki. To rzeczywiście bardzo krótko, zważywszy na to, że średni czas wprowadzania leków na rynek to około 12 lat.

Piotr: Podsumowując, w rekordowo krótkim czasie powstała doustna terapia przeciwwirusowa, oparta z jednej strony na innowacyjnej metodzie blokowania namnażania się wirusa SARS-CoV-2, z drugiej strony wsparta już znanymi lekami. Ten zestaw leków działa niezwykle skutecznie, jest wygodny w użyciu, bezpieczny i zwalcza koronawirusa niezależnie od mutacji. Co więcej, działa też na wszystkie inne ludzkie koronawirusy.

Ola: I to jest rewelacja, naprawdę. Warto tu podkreślić, że sprawdziło się podejście profesora Drąga, który od samego początku stawiał na leki, które można podawać doustnie, czyli w domu, a niekoniecznie w szpitalu. A leczenie staje się jeszcze skuteczniejsze dzięki wykorzystaniu doświadczeń, które zdobyły rzesze naukowców pracujących nad rozwiązaniem problemu leczenia HIV. To naprawdę wielki sukces współczesnej medycyny i farmacji.

Piotr: Spójrzmy sobie teraz na to trochę z perspektywy, bo jeszcze kilkanaście miesięcy temu słyszeliśmy narzekania, utyskiwania: mamy szczepionkę, a dlaczego nie mamy leczenia, przecież lepiej leczyć i tak dalej. Oczywiście lepiej zapobiegać, ale leczenie jest również bardzo ważne, dlatego że żadna szczepionka nie ma stuprocentowej skuteczności. Więc spójrzmy: owszem, mamy teraz sposób leczenia, mamy całą terapię, więc to nie jest tak, że ktoś skupił się tylko na jednym, a co innego zignorował.

Pracowano i nad jednym, i nad drugim, szczepionki powstały szybko i terapia powstała szybko, więc mamy w tej chwili rzeczywiście oba sposoby podejścia do tego, możemy i zapobiegać, i leczyć, i to naprawdę ogromny triumf nauki. Warto o tym pamiętać, warto spojrzeć już teraz, kiedy mamy trochę więcej wytchnienia i nie siedzimy pozamykani w domach, na to, że nauka rewelacyjnie sprawdziła się podczas tej całej pandemii.

Ola: I co więcej, gdyby trafiła się kolejna epidemia czy pandemia jakiegoś innego koronawirusa, jak twierdzą specjaliści, pewnie tak się stanie, to już mamy bazę do tego, żeby powstawały leki skuteczne również przeciwko temu nowemu wirusowi. Sukces jest naprawdę ogromny.

Piotr: Te ostatnie trzy lata to w ogóle ogromny skok w nauce, i te platformy RNA, i takie, w sumie nowatorskie, podejście do terapii. Bardzo fajnie jest to zaobserwować już może z mniejszymi emocjami, na spokojnie. Pewnie dopiero za parę lat będzie to możliwe, ale warto pozwolić sobie na taką retrospekcję.

Ola: Tak, i to docenić. Dziękujemy wszystkim, którzy wysłuchali dzisiejszego odcinka naszego podcastu. I zapraszamy do następnych odcinków, na wszystkich liczących się platformach podcastowych. Słuchajcie nas, komentujcie, udostępniajcie, to nam bardzo pomaga zdobywać zasięgi. I pomaga nam również to, że do nas piszecie.

Piotr: Dzięki, że jesteście z nami.

Ola: Dzięki, że jesteście z nami i do następnego odcinka. Do usłyszenia.

Źródła

Brak listy źródeł w opisie odcinka (RSS nie zawierał linków źródłowych dla tego odcinka).